在一個遙遠的未來，動蕩不安的時代。
浩瀚大地的東方，有一個戰火蔓延數十年，大家爭權奪利，幾近荒廢民不聊生的國家。
這時，一名武士醍醐景光（中井貴一飾）立誓統一天下，為此亂世畫下休止符。景光為了達成欲望，得到統一亂世之力，來到當初封印四十八隻魔神的地獄堂，並且與魔神交換契約。由於醍醐景光與魔神訂下所謂的「禁斷契約」，讓他即將出世的小孩面臨失去眼睛、耳朵、嘴巴、手腳，甚至連體內的五臟六腑，也全部被自己的生父獻祭給魔神的悲慘命運。孩子的母親「百合」（原田美枝子飾）逼不得已只好聽從景光的建議，拋棄這個"被詛咒的小孩"。
怎知造化弄人，二十年後…。
為了在亂世中生存，女扮男裝四處流浪的小偷多羅羅（柴崎幸飾），在一個偶然的機會下，巧遇結識了百鬼丸（妻夫木聰飾）。百鬼丸是一名奔走各地、四處討伐魔神的流浪者。多羅羅目睹百鬼丸砍殺一名魔神後，身體開始出現劇烈的疼痛，不一會兒腳上的義肢便隨之脫落，並且從原來的地方長出了新的雙腿。面對眼前這幅難以置信的光景，就連小流氓（單人劇團飾）看見也不自主地打起哆嗦。但是，多羅羅一點也不害怕，因為她的目光，全被百鬼丸那把超炫的斬妖除魔刀深深吸引。
二十年前，壽海醫生（原田芳雄飾）在河邊拾回一名棄嬰。這名棄嬰竟然沒有五官和手足，乍看之下彷彿是一個肉塊。但是，壽海卻感受到這名棄嬰擁有強烈的生存意志。原來這名棄嬰能透過對方的手心，將自己的想法傳遞出去。壽海使出渾身解數，為這名棄嬰做了暫時替代的義肢。這時候，壽海發現棄嬰身邊竟然出現了各種不同的魔神。為了讓棄嬰不受魔神侵犯，壽海決定在棄嬰的手部裝上刀子，並且替棄嬰取了和斬妖除魔的刀相同的名字---百鬼丸。
在壽海的嚴厲管教下，百鬼丸終於長大成人。壽海臨終前，告訴百鬼丸自己並非親生父親一事，並且交待百鬼丸，為了保住當初製作器官的秘密，自己過世後一定要把這棟房子燒掉。
百鬼丸面對化為灰燼的房子，想到自己從此將要孤獨度日，內心感概萬分。這時候，腦裡突然傳出一個聲音「想取回器官的話，就用左手的斬妖除魔刀，討伐四十八隻魔神！」
多羅羅是一名自幼失去雙親的孤兒，聽完百鬼丸的遭遇後，深感兩人之間似乎有一種不可思議的奇妙緣分，但也萌生出想得到百鬼丸手上斬妖除魔刀的念頭。多羅羅於是決定隨百鬼丸一起踏上討伐魔神之旅。兩人在討伐魔神的路上，遇見了賽眼（杉本哲太飾）與其妻子（土屋安娜飾），一行人攜手共度了多次危機，並且誕生出堅定的友誼。
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